In 1477 breekt wederom oorlog uit tussen Brabant en Gelderland. Oss is nu een vesting, maar geen onneembare. Oss telt volgens gegevens ut 1437 361 huizen en 86 bouwvallen. In 1497 wordt Oss onverwacht geplunderd en in brand gestoken. Het jaar daarop krijgt Oss toestemming de stad opnieuw te versterken.

Tijdens de Brabants-Gelderse oorlog heerst in het Maasland grote armoede en hongers nood in de winter. Een raadsheer van keizer Karel V beschrijft in 1515 de ellende en vergelijkt de huizen met 'koestallen en varkens-kotten'. In 1526 staan in Oss 282 huizen en 93 bouwvallen. In 1512, 1542 en 1543 wordt het stadje voor de zoveelste keer platgebrand.

In 1573 krijgt Oss voor het eerst te maken met de 80-jarige oorlog. Hollandse troepen verjagen 60 in Oss gelegerde Spaanse ruiters. De kerk wordt overvallen, de pastoor vermoord en meer dan 60 huizen in brand gestoken. De moord op de Osse pastoor wordt gadegeslagen door de kluizenaresse zuster Claerken, die sedert 1547 vrijwillig opgesloten zit in een tegen de kerk aangebouwde 'kluis'.

In 1599 breekt in Oss een pestepidemie uit die vele honderden levens eist.

Na de Vrede van Munster (1648) mag de katholieke godsdienst officieel niet meer worden uitgeoefend. Op veel plaatsen komen dominees. Ook in Oss. In 1631 kon de eerste predikant nog door de pastoor uit de kerk gejaagd worden. Vanaf 1648 is dat niet meer mogelijk. De Grote Kerk komt in protestantse handen en wordt pas in 1800 aan de katholieken terug gegeven. De Osse pastoor bedient zijn parochianen vanuit Herpen. Later wordt de katholieken een schuurkerkje toegestaan, net buiten de stadswal aan de Molenstraat.

Door onvoorzichtigheid ontstaat op 26 april 1751 brand in het schuurtje van een klompenmaker. Door de harde wind leidt dit brandje tot een vuurzee die uiteindelijk tweederde van het gebied binnen de wallen in de as legt. Ook de kerk brandt af, op de toren na. De stadsbrand van Oss wordt landelijk nieuws. Na de grote brand word de brandweer opgericht.

In de 18e eeuw is Oss (circa 2.000 inwoners) een centrum van boterhandel. Op de Heuvel wordt in 1768 een boterwaag gebouwd, op de bovenverdieping wordt het stadhuis ondergebracht. In 1921 wordt het raadhuis (inmiddels zonder boterwaag) afgebroken.

Aan het einde van de 18e eeuw kent Oss weinig welvaart. Het stadsbestuur klaagt in 1791 over slechte verbindingen, meldt dat twee van de vier brouwerijen stil liggen en dat de laken en linnenweverijen nagenoeg verdwenen zijn. Wel zijn er te veel 'tappers en herbergiers'. Er is veel drankmisbruik en er wordt vaak gevochten.

In het laatste kwart van de 19^e eeuw wordt het agrarische Oss een meer industriële samenleving. Opkomst van de textielindustrie: Gebrs. van den Bergh, later Bergoss, ontstaan van de margarine-industrie Van den Bergh aan het Heschepad, Jurgens in de tegenwoordige wijk Boschpoort, Meijer van Leeuwen aan de Molenstraat, doorbraak van de exportslagerijen Hartog en Zwanenberg.

Tussen 1857 en 1859 wordt de huidige Grote Kerk gebouwd. De vorige Grote Kerk werd gebouwd in 1751, nadat bij de stadsbrand de eerste was afgebrand. De Grote Kerk dankt veel van zijn kunstschatten aan pastoor A. van de Laar die ook de fraters naar Oss haalde (1883) en zorgde voor een zieken en bejaardenhuis.

Op 2 juni 1881 wordt de spoorlijn Nijmegen Tilburg geopend. Oss krijgt een station en goederenemplacement Jurgens wordt op het spoor aangesloten door een lijntje dwars door de stad. Van 1885 tot 1933 is er een tramverbinding met Veghel.

In 1889 worden de eerste plannen gemaakt voor een verbinding met de Maas en de aanleg van een haven. De margarinebaronnen Van den Bergh en Jurgens krijgen ruzie over de locatie van de haven van den Bergh vertrekt in 1891 naar Rotterdam. Grote werkloosheid, sociale problemen en een toenemende criminaliteit die in 1893 uitmondt in de moord op wachtmeester G. Hoekman.

Oss ontdoet zich vanaf het einde van de negentiende eeuw steeds meer van zijn middeleeuwse contouren. De oude verdedigingswal wordt weg gegraven, de gracht wordt gedempt. De stadspoorten worden gesloopt (de Bossche poort in 1838, de Graafsche Poort in 1925). De versterkte huizen zijn vooral in de negentiende eeuw af gebroken: Huize Trawanen, in 1877 Huize Arendsvlucht, in 1882 Huize Munster dat plaats maakte voor het fraters klooster.

In 1919 wordt het eerste moderne toekomstplan voor de ontwikkeling van Oss gepresenteerd. Weer komen de plannen voor een haven op tafel. Weer Iukt het niet. Oss krijgt wel zijn eerste nieuwe wijken: het villapark bij het station en, voor het eerst over het spoor, de Kortfoort. Er komen twee nieuwe parochies, een bibliotheek, een HBS en het verenigingsleven bloeit.

Door het vertrek van de margarinefabrieken van Jurgens (1929) en de margarine afdeling van Hartog (1931) naar Rotterdam raakt Oss in een diepe crisis. Meer dan 1.200 mensen verliezen hun baan. De werkloosheid in Oss (26,2% in 1935) bedraagt twee keer zoveel als het landelijk gemiddelde. Een golf van criminaliteit brengt Oss negatief in het landelijk nieuws.

Voor de grote joodse gemeenschap in Oss heeft de Tweede Wereldoorlog een rampzalige uitwerking, 252 personen worden gedeporteerd, slechts zes overleven de concentratiekampen. Louis de Bourbon is burgemeester in oorlogstijd. Hij duikt in mei 1943 onder en gaat in het verzet. Zijn opvolger is een NSB-er die in augustus 1944 in Ravenstein wordt doodgeschoten. Oss wordt op 19 september 1944 bevrijd.

Oss wordt een van de snelst groeiende gemeenten van Nederland. Burgemeester G. Delen realiseert een verbinding met de Maas, burgemeester L. Jansen eindelijk de haven. Burgemeester E. van Vedhuizen opent in 1993 een tweede havenarm. Oss groeit naar 50.000 inwoners in 1983 en gaat per 1 januari 1994 samen met Berghem, Megen, Haren en Macharen.